ERAPYL 50 mg, comprimé sécable, boîte de 1 plaquette thermoformée de 20

·         Hirsutismes féminins majeurs d'origine non tumorale (idiopathique, syndrome des ovaires polykystiques), lorsqu'ils retentissent gravement sur la vie psycho-affective et sociale.

·         Traitement palliatif du cancer de la prostate.

·         Affections hépatiques graves, tumeurs hépatiques (sauf métastases d'un cancer de la prostate), syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor.

·         Tuberculose et maladies cachectisantes (hors cancer de la prostate).

·         Diabète sévère de type 1 ou de type 2.

·         Existence ou antécédents d'accidents thrombo-emboliques.

·         Dépression chronique sévère.

·         Anémie à hématies falciformes.

·         Antécédents d'ictère ou de prurit persistant durant une grossesse.

·         Antécédents d'herpès gestationis.

·         Existence ou antécédents de méningiomes

·         Hypersensibilité à l'acétate de cyprotérone ou à l'un des excipients.

Pendant le traitement, la fonction hépatique, la fonction corticosurrénale et la numération globulaire doivent être contrôlées régulièrement.

ERAPYL peut entraîner à fortes doses une toxicité hépatique dose-dépendante. Cette toxicité apparaît habituellement plusieurs mois après le début du traitement.

Plus rarement, une pathologie tumorale hépatique bénigne et exceptionnellement maligne a été observée.

Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage du traitement et au cours du traitement si survient une symptomatologie évoquant une possible hépatotoxicité.

Une surveillance biologique est nécessaire avant traitement et toutes les 4 à 6 semaines chez les malades atteints:

·         d'affections hépatiques chroniques (voir rubrique Effets indésirables).

·         de diabète ou de prédiabète.

La survenue d´événements thrombo-emboliques a été rapportée chez des patients sous ERAPYL. Les patients ayant des antécédents d´évènements thrombotiques/thromboemboliques artériels ou veineux (comme une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde) ou d'accidents cérébro-vasculaires ou souffrant de maladie maligne avancée ont un risque thromboembolique augmenté (voir rubrique Contre-indications).

Dans tous les cas, il est impératif d'interrompre le traitement en cas de survenue de:

·         ictère ou d'élévation des transaminases,

·         troubles oculaires (perte de vision, diplopie, lésions vasculaires de la rétine),

·         accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels,

·         céphalées importantes.

Chez l'homme adulte en période de maturité sexuelle, il est conseillé d'effectuer un spermogramme avant le démarrage du traitement.

Chez la femme, une surveillance médicale et gynécologique (poids, tension artérielle, seins, utérus) est nécessaire. Si des spotting surviennent pendant le traitement combiné, la prise des comprimés ne doit pas être interrompue.

Des cas de méningiomes (multiples) ont été rapportés en cas d'utilisation prolongée (plusieurs années) d'ERAPYL à des doses de 25 mg par jour et plus.

Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par ERAPYL, le traitement devra être arrêté (voir rubrique Contre-indications)

L'utilisation d'ERAPYL est déconseillée au cours de la grossesse et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de mesure contraceptive (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Les effets indésirables les plus sévères associés à la prise d'ERAPYL sont repris dans la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ».

·         Affection des organes de reproduction et du sein
Chez l'homme:

o   inhibition de la spermatogenèse habituellement réversible à l'arrêt du traitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire);

o   gynécomastie;

o   impuissance;

o   baisse de la libido.

Chez la femme:

o   l'activité progestative de l'acétate de cyprotérone peut entraîner des troubles des règles du type saignements intercurrents ou aménorrhée;

o   inhibition de l'ovulation;

o   tension mammaire;

o   augmentation ou diminution de la libido.

·         Affections endocriniennes

o   variation de poids;

o   comme décrit avec d'autres antiandrogènes, l'utilisation chez l'homme d'ERAPYL 50 mg peut induire une perte osseuse laquelle constitue un facteur de risque d'une éventuelle ostéoporose. De très rares cas ont été rapportés lors d'un traitement prolongé par ERAPYL 50 mg à la posologie moyenne de 100 mg par jour. Cet effet n'a pas été observé lors d'un traitement de courte durée.

·         Affections psychiatriques

o   états d'agitation, humeur dépressive.

·         Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

o   dyspnée.

·         Affections vasculaires

o   aggravation d'une insuffisance veineuse des membres inférieurs;

o   événements thrombo-emboliques.

·         Affections du système nerveux

o   migraines et céphalées.

·         Affections hépatobiliaires

o   ictères, hépatites cytolytiques, hépatites fulminantes, insuffisance hépatique;

o   des tumeurs hépatiques bénignes ont pu être observées, voir des tumeurs hépatiques malignes conduisant à des cas isolés d'hémorragie abdominale.

·         Troubles généraux et anomalies au site d'administration

o   fatigabilité, asthénie;

o   bouffées de chaleur et sudation (chez l'homme)

·         Affections de la peau et du tissu sous-cutané

o   éruption (rash).

·         Affections du système immunitaire

o   réaction d'hypersensibilité.

Des cas de méningiomes (multiples) ont été rapportés en cas d'utilisation prolongée (plusieurs années) d'ERAPYL à des doses de 25 mg par jour et plus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

SURVEILLANCE du traitement :

- Fonction hépatique :

. Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage du traitement et au cours du traitement si survient une symptomatologie évoquant une possible hépatotoxicité.

. Surveillance toutes les 4 à 6 semaines chez les patients atteints d’affections hépatiques chroniques, de diabète ou de prédiabète.

- Fonction corticosurrénale.

- Numération globulaire.

- Chez la FEMME :

. vérifier l'absence de grossesse avant le début du traitement,
. surveillance médicale et gynécologique (poids, tension artérielle, seins, utérus).

- Chez l’HOMME : effectuer un spermogramme avant le démarrage du traitement chez les hommes en période de maturité sexuelle.

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence chez le foetus mâle, un effet féminisant dose dépendant de l'acétate de cyprotérone.

En clinique, chez le foetus de sexe masculin, on ne peut exclure ce risque en cas d'administration d'ERAPYL 50 mg après le début de la différenciation sexuelle (8 semaines d'aménorrhée jusqu'à environ 17 semaines d'aménorrhée). Toutefois, aucun effet de ce type n'a été rapporté à ce jour sur un nombre limité de grossesses exposées.

Par ailleurs, aucune anomalie particulière des organes génitaux externes n'est décrite à ce jour chez la petite fille exposée in utero.

En conséquence l'utilisation d'ERAPYL est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de mesure contraceptive.

Il n'y a pas d'argument pour conseiller une interruption de grossesse en cas d'exposition accidentelle. Une surveillance prénatale des organes génitaux des foetus de sexe masculin est recommandée.

Allaitement

Il existe peu de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter d'administrer ce médicament chez la femme qui allaite.

Associations déconseillées

+ Millepertuis

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antidiabétiques (insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants)

Effet diabétogène des progestatifs macrodosés.

Prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement et après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphenytoine, phénobarbital, phenytoine, primidone)

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Oxcarbazépine

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'oxcarbazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant le traitement par l'oxcarbazépine et après son arrêt.

Chez l'homme:

Dans le cancer de la prostate: 200 à 300 mg, soit 4 à 6 comprimés par jour sans interruption.

Chez la femme:

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre ERAPYL 50 mg. Il est recommandé de vérifier l'absence de grossesse avant le début du traitement.

Chez la femme en période d'activité génitale, ERAPYL 50 mg doit être associé à un estrogène.

Schémas thérapeutiques:

·         1^er schéma thérapeutique:

o   du 1^er au 10^ème jour du cycle: prendre 2 comprimés d'ERAPYL 50 mg associés à 50 µg d'éthinylestradiol par jour.

o   du 11^ème au 21^ème jour du cycle: prendre 50 µg d'éthinylestradiol par jour.

o   Du 22^ème au 28^ème jour du cycle: ne prendre aucun traitement pendant 7 jours.

Puis reprendre le traitement selon la même séquence.

Ce schéma thérapeutique est considéré comme le schéma de référence.

Ce traitement est contraceptif dès le premier cycle de traitement.

En cas d'absence de saignement utérin pendant les 7 jours sans traitement, l'absence de grossesse devra être confirmée par un test immunologique.

En cas d'oubli, si l'heure de prise est dépassée de plus de 12 heures, l'action contraceptive d'ERAPYL 50 mg n'est plus garantie. Poursuivre le traitement selon le schéma thérapeutique prescrit mais associer des mesures contraceptives supplémentaires (préservatif ou autre) jusqu'à la fin du cycle en cours. En fin de cycle, en cas d'absence de saignement de privation, confirmer l'absence d'une grossesse avant la reprise du traitement.

·         2^ème schéma thérapeutique:

Il associe 1 comprimé d'ERAPYL 50 mg par jour à une dose plus faible d'estrogène, par exemple une association fixe de 35 µg d'éthinylestradiol et d'acétate de cyprotérone à faible dose. En cas de traitement initial ou en relais d'un contraceptif oral, le schéma thérapeutique sera le suivant:

o   du1^er au 20^ème jour du cycle: prendre 1 comprimé par jour d'ERAPYL 50 mg et 1 comprimé de l'association fixe par jour.

o   21^ème jour du cycle: prendre le dernier comprimé de l'association fixe.

o   Du 22^ème au 28^ème jour du cycle: ne prendre aucun traitement pendant 7 jours.

Puis reprendre le traitement selon la même séquence.

Ce schéma est contraceptif dès le 1^er cycle de traitement.

·         En cas de contre-indication à un estrogène de synthèse le schéma thérapeutique suivant peut être prescrit:

o   du1^er au 20^ème jour du cycle: prendre 1 comprimé d'ERAPYL 50 mg par jour associé à un estrogène naturel par voie orale ou par voie percutanée.

o   Du 21^ème au 28^ème jour du cycle: ne prendre aucun traitement pendant 8 jours.

Puis reprendre le traitement selon la même séquence.

Cependant dans ce cas, il est nécessaire de prendre des mesures contraceptives locales pendant les deux premiers cycles de traitement, ce schéma n'ayant pas été démontré contraceptif avant le 3^ème cycle.

·         Après la ménopause: ERAPYL 50 mg sera prescrit à la dose de 1/2 à 1 comprimé par jour, si possible en association à une estrogénothérapie substitutive.

3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Les études de toxicité aiguë n'ont pas mis en évidence de toxicité particulière de l'acétate de cyprotérone.

ANTIANDROGENES NON ASSOCIES

Code ATC G03HA01

L'acétate de cyprotérone est un progestatif de synthèse anti-androgène et anti-gonadotrope.

L'acétate de cyprotérone, dérivé de la 17 α-hydroxyprogestérone, possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifique antiandrogénique s'exerce par inhibition compétitive de la liaison de la 5α-dihydrotestostérone à son récepteur cytosolique dans les cellules cibles.

Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone empêche l'action des androgènes sécrétés par les testicules et les cortico-surrénales sur les organes cibles androgéno-dépendants tels que la prostate.

Chez la femme, l'hyperpilosité pathologique que l'on rencontre dans l'hirsutisme est très réduite, de même que l'hyperfonctionnement des glandes sébacées.

L'action progestative s'exerce au niveau des récepteurs mammaires et endométriaux, en particulier par une importante transformation sécrétoire de l'endomètre. Il possède également une action antigonadotrope relativement puissante, puisqu'il suffit d'une dose de 1 mg par jour pendant 21 jours par cycle pour inhiber l'ovulation chez la femme.

L'acétate de cyprotérone ne possède pas d'action oestrogénique mais un effet antioestrogène. Il n'a pas d'action nocive sur la fonction du cortex surrénalien.

L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique, l'effet de premier passage hépatique est peu important.

La C_max est atteinte au bout de 3 à 4 heures.

La demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. L'acétate de cyprotérone présente une certaine affinité pour le tissu adipeux, d'où il est libéré régulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il est éliminé avec une demi-vie de 2 jours environ, après métabolisation principalement hépatique. L'élimination complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, se fait à 80 % sous forme de métabolites dont le plus important est la 15β-hydroxycyprotérone.

Possibilité de sensation de fatigue pouvant altérer les facultés de concentration.

Les études de toxicité par administration répétée avec l'acétate de cyprotérone ont montré des effets atrophiques sur les glandes surrénales chez le rat et le chien similaires à ceux induits par les corticoïdes. Ces effets ont été observés à des niveaux d'exposition pertinents en clinique.

La fertilité des rats mâles exposés à l'acétate de cyprotérone est inhibée de manière réversible. Les études réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène au cours de l'organogenèse, avant le développement des organes génitaux externes.

L'administration de fortes doses d'acétate de cyprotérone durant la phase de différenciation hormonosensible des organes génitaux a cependant conduit à des signes de féminisation chez les foetus mâles.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Cependant, d'autres études ont montré que l'acétate de cyprotérone induit la formation d'adduits à l'ADN, sur des cellules hépatiques de rat et de singe (ex vivo et in vivo), ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a été constatée à un niveau d'exposition comparable à l'exposition thérapeutique humaine.

Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoque une augmentation de la fréquence de survenue des lésions hépatiques en foyers, potentiellement prénéoplasiques et une augmentation de la fréquence des mutations chez le rat transgénique portant un gène bactérien, cible des mutations.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue. Cependant, il est connu par ailleurs que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

Pas d'exigences particulières.

Liste I.

Comprimé blanc, rond, plat avec une barre de sécabilité sur une face et gravé « 50 » sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

20 comprimés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).